Mutation i C9orf72-genen är en vanlig orsak till ALS eller pannlobsdemenssjukdom.
Peter Munch Andersen, professor i neurologi vid Umeå Universitet
Under 2011 har det skett ett mycket stort genombrott i vår kunskap om orsaken till ALS och pannlobsdemenssjukdom.
1989 beskrev överläkare Eva Strandman och docent Lars-Gunnar Gunnarsson en stor släkt från Närke, där flera personer hade drabbats av ALS eller demenssjukdom. I denna släkt drabbades hälften av ALS eller demens och nedärvningsmönstret i släkten gav starka hållpunkter för att samma ämne kunde förorsaka ALS eller demens.
1994-1996 samlade vi in blodprover från ett fyrtiotal friska, vuxna personer i släkten för jämförelse med sparade prover från sjuka personer i släkten. Sedan började ett mycket komplicerat arbete med att jämföra de många blodproven. Uppdraget var i princip enkelt: Vad har patienterna gemensamt i blodet som inte finns hos deras friska anhöriga?
Många tusen analyser utfördes på olika laboratorier, först i Umeå och senare på Harvarduniversiteten i Boston, dit jag åkte 1998-1999 på ett stipendium från Hjärnfonden och den amerikanska patientföreningen MDA.
1999 upptäckte jag att alla ALS-sjuka och demenssjuka i släkten från Närke, och en annan liknande släkt från Malå i Västerbotten, hade nedärvt ett gemensamt område på kromosom 9. Släkten från Västerbotten är intressant, för att det är världens största, kända släkt med ALS och pannlobsdemens, och precis som i släkten från Närke, finns ett tydligt ärftligt samband mellan ALS och demens. Bland första grads släktingar till patienter med ALS finns en ökad risk att drabbas av ALS eller pannlobsdemens.
En väsentlig skillnad mellan släkterna är dock, att i släkten från Malå, är det bara en liten andel som drabbas av ALS eller demens – medan det i Närkesläkten är hälften av alla. I Malåsläkten drabbas mindre än fem procent och sjukdomen visar s k nedsatt penetrans, vilket innebär att det finns personer som är anlagsbärare men som inte drabbas av sjukdom.
Vår 1999-upptäckt, att det på korta armen av kromosom 9 finns ett sjukdomsanlag för ALS, blev inledningen till en mycket intensiv jakt på att hitta sjukdomsanlaget. Över hela världen började forskargrupper studera kromosom 9 på patienter med ALS, och i flera länder hittades släkter där sjukdomen kunde knytas till samma område på kromosom 9.
Från HUGO-projektet var det känt att i det i detta område på kromosom 9 finns 144 gener. Samtliga 144 gener blev noggrant studerade i prover från släkterna från Närke och Malå och ett tjugotal andra släkter, dock utan att vi kunde hitta någon skillnad mellan patienterna och deras gamla, friska anhöriga.
2006-2009 upptäckte vi att många patienter med s k ”sporadisk ALS” (patienter som inte har någon känd släkting med ALS) kan knytas till samma område på kromosom 9, som patienterna i ovannämnda släkter med ALS eller pannlobsdemens. Det blev uppenbart för många forskare, att sjukdomsanlaget på kromosom 9 måste vara annorlunda än tidigare kända sjukdomsanlag för ALS eller demenssjukdom. De tidigare 11 kända sjukdomsanlagen för ALS har alla rört sig om en ärftlig förändring djupt inne i en gen. Förändringen inne i genen har medfört att ett normalt protein inte har kunnat producerats. Forskargrupper med millioner i forskningsanslag studerade alla 144 gener i området på kromosom 9, men ingen kunde hitta någon förändring inne i någon av generna!
Det blev professor Rosa Rademakers forskargrupp i Florida, som 2011 äntligen knäckte gåtan och hittade sjukdomsanlaget på kromosom 9. Det rör sig om en förändring i en gen med beteckningen C9orf72. Förändringen sitter just bredvid genen (och upptäcks därför inte om man bara studerar själva genen) och påverkar den normala funktion av C9orf72.
Det absolut vanligaste för ärftliga neurologiska sjukdomar är en förändring inne i en gen, där en av byggstenarna bytts mot en annan. Så är inte fallet för förändringen i C9orf72. Förändringen i C9orf72 är en nyinsättning av mycket stora mängder genetiskt material, som består av 6 små byggstenar (GGGGCC) som upprepas ett mycket stort antal gånger, ibland upp till 1600 gånger! Vid studier på släkterna från Närke och Malå har vi sett att patienterna med ALS, ALS med demens eller pannlobsdemens har GGGGCC-sekvenser som upprepas minst 60, och ibland mer än tusen gånger. Friska gamla personer i släkterna har alltid mindre än 24 GGGGCC-sekvenser och flertalet mindre än fem.
Sedan 1992 har ALS-forskargruppen samlat in blodprov från patienter från hela Norden. Proven sparas i en biobank vid Umeå Universitet och innehåller i dag prov från mer än 7000 patienter och deras anhöriga. Vi håller på att studera C9orf72 i detta stora material och kan nu berätta följande:
Vi hittar en GGGGCC-ökning över 60 hos minst 15% av alla patienter med ALS i Sverige och ännu flera hos patienter i Finland. En GGGGCC-ökning över 60 i C9orf72 är i dag den vanligaste kända orsaken till ALS eller pannlobsdemens.
GGGGCC-ökningen har vi hittat båda hos patienter som har ALS eller demens i släkten, men även hos ett stort antal patienter där ingen anhörig har haft ALS eller pannlobsdemenssjukdom.
Storleken på GGGGCC-ökningen kan variera från generation till generation (är s k ”instabil”). En ökning över 60 medför betydande instabilitet och sjukdom. En GGGGCC-storlek under 24 medför ingen instabilitet och ingen risk för en ökning över 24, med den kunskap som finns i dag. Pågående forskning visar att personer som har en GGGGCC-sekvens i storleken 24-59 sannolikt inte drabbas av ALS eller demens, men instabiliteten i GGGGCC-sekvensen kan eventuellt medföra att dessa personers barn får en GGGGCC-sekvens över 60, vilket kan medföra en risk för ALS eller pannlobsdemens. Storleken på GGGGCC-sekvensen kan sålunda variera från generation till generation. Detta är sannolikt förklaringen till att många patienter med s k sporadisk ALS har en GGGGCC-sekvens över 60 (och att en av deras föräldrar har haft en GGGGCC-sekvens i det instabila intervallet 24-59).
Vi har i tidigare studier visat att det finns ett tydligt samband mellan vissa typer av ALS sjukdom och vissa typer av demenssjukdom. Varför vissa personer med en GGGGCC-sekvens över 60 i C9orf72 drabbas av pannlobsdemens och andra av ALS vet vi inte i dag. Med tillstånd från anhöriga har vi obducerat flera patienter med ALS eller pannlobsdemens. Hos flera patienter med pannlobsdemens hittar vi förändringar i ryggmärgen, som mycket liknar förändringarna hos patienter med ALS. Många patienter med pannlobsdemens förlorar samma nervceller i hjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen som patienterna med en ALS diagnos!
Kunskapen om C9orf72 och ALS och pannlobsdemens är mycket ny. Mycket forskning pågår för att ta reda på vilken funktion C9orf72 har hos friska personer och hur GGGGCC-ökningen kan medföra ALS eller pannlobsdemens. DNA-analys för C9orf72 kan nu erbjudas patienter med ALS eller demens, för att säkerställa diagnosen. Våra kunskaper om C9orf72 hos friska personer, inklusive hos friska anhöriga, är dock fortfarande begränsad och i nuläget är det inte möjligt att erbjuda friska personer en test för C9orf72.
ALS-forskargruppen vid Umeå Universitet vill härmed gärna tacka de många patienter och deras anhöriga som genom åren har donerat blodprov till vår forskning. Utan dessa prov hade vi aldrig hittat C9orf72.
Vi tar naturligtvis mycket gärna emot blodprov från patienter som inte redan har donerat ett prov. För ytterligare uppgifter om vår forskning, vänligen kontakta forskningssköterskorna Sabine Björk (sabine.bjork@neuro.umu.se) och Irene Backlund (irene.backlund@vll.se).
Med upptäckten av en GGGGCC-ökning i C9orf72-genen som orsaken till minst 15% av alla patienter med ALS, har vi nu hittat orsaken hos cirka 1/4-1/3 av alla patienter med ALS (de övriga 11 redan kända ALS-generna bidrar sammanlagd med cirka 10%). Det kvarstår mycket arbete.
ALS-demensforskargruppen vid Umeå Universitet har sedan 1992 erhållit ekonomisk stöd från olika organisationer. Bland dessa finns Ulla-Carin Lindquists stiftelse.
