Forskning öppnar för nya ALS-behandlingar

– Det händer otroligt mycket inom ALS-forskningen nu! Det är hoppfulla tider och jag tror att vi inom kort kan vänta oss en explosion när det gäller nya behandlingar. Bara i år väntas flera viktiga resultat, säger Peter Andersen, professor vid Umeå universitet och överläkare i neurologi vid Norrlands universitetssjukhus.

I Sverige och övriga EU finns idag bara en godkänd behandling mot ALS – läkemedlet Riluzol (Rilutek, Teglutik) som godkändes 1996 och tros kunna bromsa sjukdomsutvecklingen något. Den situationen är nu på väg att ändras, tack vare framsteg inom ALS-forskningen.

Förstår sjukdomen bättre

Ett viktigt forskningsgenombrott kom år 1993. Då hittade forskare den första genetiska orsaken till ALS, nämligen förändringar, mutationer, i en gen som bär namnet SOD1 (superoxiddismutas typ 1).

De amerikanska forskarna som gjorde upptäckten var inte själva experter på SOD-molekylen, men det var en forskargrupp vid Umeå universitet ledd av professor Stefan Marklund. De kunde snabbt ta forskningen vidare och upptäckte ytterligare en sjukdomsframkallande variant av SOD1-genen, SOD1 D90A, som är en vanlig SOD1-variant hos svenska ALS-patienter.

Därefter har flera genetiska förändringar kopplade till ALS identifierats, i flera fall med svenska forskare i främsta ledet. Undersökningar av dessa sjukdomsgener har gett kunskap om hur ALS-sjukdomen angriper nervceller, vilket gör att man nu börjar få ett bättre grepp om sjukdomen och hur den skulle kunna behandlas.

Forskarna i Umeå har till exempel visat att mutationerna i SOD1-genen gör att DOS1-proteinet som genen bildar, veckas på fel sätt och bildar klumpar som skadar nervcellerna. Den felaktiga veckningen kan sprida sig från cell till cell i nervsystemet. Forskarna har därefter hittat felveckade SOD1-proteiner även hos patienter med andra former av ALS, inte bara hos dem med mutationer i SOD1-genen. Det tyder på att felveckat SOD1-protein mer allmänt har en roll i sjukdomsprocessen och är en möjlig måltavla för nya läkemedel.

Banbrytande behandling på väg

Kunskapen om genetiken bakom flera typer av ALS har lett till försök att utveckla läkemedel som blockerar dessa sjukdomsgener specifikt – och nu börjar de försöken bära frukt.

Inom kort kan den första behandlingen riktad mot en genetisk sjukdomsorsak till ALS bli godkänd i Sverige. Läkemedlet godkändes i USA förra året och företaget har ansökt om godkännande även i EU. Ett utlåtande från den europeiska läkemedelsmyndigheten väntas i år, därefter ska svenska NT-rådet, regionernas gemensamma organisation för nationellt införande av nya terapier, komma med sin rekommendation.

Läkemedlet heter tofersen (marknadsförs i USA som Qualsody) och fungerar genom att minska produktionen av proteinet SOD1. Svenska patienter har medverkat i de tidiga kliniska studierna av tofersen.

– Det är ett stort genombrott! På flera patienter med mutation i SOD1-genen ser vi ett tydligt bromsande effekt som verkar hålla i sig över tid, säger Peter Andersen, som är vetenskaplig rådgivare för flera läkemedelsbolag, däribland Biogen som utvecklar tofersen.

En sex månaders så kallad fas III-studie av läkemedlet kunde dock inte visa någon statistiskt säkerställd skillnad i behandlingseffekt mellan tofersen och placebo. Men man såg positiva tecken och resultat från en pågående flerårig förlängningsstudie tyder på att behandlingen kan bromsa sjukdomsutvecklingen.

– Halten av ämnet NfL – en markör för sjukdomsaktivitet – börjar minska i ryggmärgsvätskan tre månader efter påbörjad behandling med tofersen och kan hos några patienter normaliseras vid fortsatt behandling. Samtidigt ser man en tydlig inbromsning av sjukdomsutvecklingen, säger Peter Andersen.

Det är dock ingen snabblösning; tofersen ges via injektioner i ryggmärgsvätskan en gång i månaden.

– Det är många besök, behandlingen pågår sannolikt livet ut och det förekommer biverkningar. Men det positiva är att det här bevisar att vi är på rätt spår – vi har grepp om vad som går fel i nervsystemet vid den här typen av ALS, säger Peter Andersen.

Studierna av tofersen och andra läkemedelskandidater inriktade mot genetiska ALS-varianter, pekar på att effekten blir bättre om behandlingen sätts in tidigt, berättar Peter Andersen. Det visar behovet av att hitta markörer för att diagnosticera ALS snabbare och mer exakt, ett område där mycket forskning pågår, bland annat i Sverige.

Hindra insjuknande

Nu testas för första gången också om tidig behandling kan fördröja eller hindra insjuknande i ALS. I en pågående internationell studie som även genomförs i Sverige, rekryteras friska personer som bär på vissa SOD1-mutationer. Deltagarnas nivåer av markörmolekylen neurofilament (NfL), mäts i blodet en gång i månaden. När nivån stiger över ett visst värde, vilket tyder på att personen är på väg att utveckla ALS-symtom, ges tofersen eller placebo. Studien, som kallas ATLAS, ska sedan undersöka hur stor andel av deltagarna som utvecklar ALS inom ett år och om sjukdomsförloppet blir mildare vid mycket tidigt insatt behandling.

– Den här studien är första gången vi har en seriös chans att förebygga att någon ska bli sjuk i ALS. Det är ett väldigt stort steg framåt. Vi har familjer i Sverige där varannan person drabbas av ALS förorsakad av en mutation i SOD1-genen och avlider innan 50 års ålder, säger Peter Andersen.

Flera andra pågående kliniska studier undersöker nya läkemedelskandidater inriktade mot andra ALS-sjukdomsgener. Till exempel flera läkemedel inriktade mot den vanligaste kända ärftliga orsaken till ALS, en variant i genen C9orf72 som finns hos 8-14 procent av alla ALS-patienter i Sverige.

– Problemen här är att vi inte vet vilken normal funktion C9orf72 har i kroppen hos människan och vi vet inte hur sjukdomsanlaget C9orf72 medför ALS. Mer forskning kring sjukdomsmekanismen behövs, säger Peter Andersen.

Det testas också behandling mot en typ av ALS-sjukdom kallad FUS-ALS, där forskarna har bättre insikt i sjukdomsmekanismen, berättar Peter Andersen. FUS-ALS är en väldigt ovanlig typ av ALS som ofta drabbar unga personer med ett snabbt och aggressivt sjukdomsförlopp. Sjukdomen orsakas av mutationer i en gen med namnet FUS. Den är oftast ärftlig men även sporadiskt uppkommen ALS kan ha FUS-mutationer.

Stoppar sjukdomen

Det nya experimentella läkemedlet som nu textas mot FUS-ALS heter ION363/Jacifusen (Ulefnersen) och är en sträng av syntetiskt DNA som ska minska produktion av proteinet FUS. Det testas i en pågående studie med svensk medverkan och Peter Andersen är väldigt hoppfull.

– På några av patienterna ser vi faktisk sjukdomsstopp och det har varit så i mer än ett år. Det finns också en tysk patient, Anna K, som insjuknade i ALS när hon var 16 år. Hon är 19 år idag och har gått från att använda respirator till att kunna gå själv i trappor utan hjälpmedel. Samtidigt har hennes tidigare höga NfL-halt normaliserats! Det här är resultat vi inte trodde var realistiska för 10 år sedan, säger han och fortsätter:

– Det finns andra FUS-ALS-patienter i bland annat Nederländerna, Belgien och USA med nästan lika lovande resultat. Om den lovande effekten kvarstår med åren vet vi ännu inte.

Det här ger hopp även till patienter med andra typer av ALS, menar Peter Andersen:

– Kanske kan vi nå samma fina mål för andra typer av ALS när vi får bättre kunskap om biologin även bakom de typerna av ALS-sjukdomar. Det handlar helt om att det behövs mer forskning, säger han.

Hög forskningsaktivitet

Just nu pågår väldigt mycket ALS-forskning, konstaterar Peter Andersen, som arbetat inom området sedan början av 1992. Det märks bland annat genom att deltagarna på de vetenskapliga ALS-konferenserna har blivit fler och att antalet vetenskapliga publikationer om ALS ökar.

Det pågår också fler kliniska prövningar, där nya läkemedelskandidater testas på försökspersoner, än tidigare. Hösten 2023 pågick hela 88 prövningar av ALS-behandlingar i olika utvecklingsfaser. Många studier testar läkemedelskandidater mot specifika genetiska former av ALS, men det pågår också studier för bredare patientgrupper, baserad på den ökade baskunskapen om sjukdomen. Till exempel testas substanser som minskar oxideringen av fettsyror och de som ska förstärka gener som är skyddande mot ALS.

Även behandlingar till bredare patientgrupper

Tidigt i år (2024) väntas resultat från en stor fas III-studie kallad PHOENIX, som kan avgöra om läkemedlet AMX0035 (Albrioza), kommer att godkännas i Europa. AMX0035 är en kombination av två substanser i pulverform som blandas i vatten och dricks. Det ska ha en skyddande effekt på nervceller, men mekanismen är inte helt klarlagd. Läkemedlet godkändes 2022 i Kanada och i USA (under namnet Relyvrio), efter resultat från en fas II-studie. Godkännandet i Kanada kom dock med vissa villkor, bland annat att resultaten från PHOENIX-studien i Europa bekräftar effekten av den tidigare studien. Bolaget som står bakom läkemedlet har ansökt om godkännande hos det europeiska läkemedelsverket EMA och besked väntas under våren 2024.

Uppdaterat 2024-03-13: Tyvärr kunde PHEONIX-studien ej påvisa signifikant effekt av AMX0035. Läs pressmeddelande från Amylyx.

I år väntas också besked från den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA om en ny tablettbehandling som ska lindra ALS genom att minska aktiviteten hos vissa immunceller. Läkemedlet heter masitinib (Alsitek) och är tänkt att användas som tillägg till Riluzol.

Svårt men hoppfullt

Vägen från forskning till färdig ALS-behandling är inte spikrak eller självklar, vilket gör det svårt att säga exakt när och om nya behandlingen kommer. I tidiga faser av läkemedelsutveckling är bakslag mer regel än undantag och sådana kan inträffa även när en substans har kommit långt i utvecklingsfaserna. Ett aktuellt exempel är läkemedlet edaravone (Radicut/Radicava), som godkändes i USA och Kanada i infusionsform år 2017/2018 och år 2022 i oral form, baserat på resultat från mindre och kortare studier. I januari i år (2024) kom resultat från en stor fas III-studie genomförd i Europa, som visade att oralt Edaravone inte hade bättre effekt än placebo. Även efter ett eventuellt godkännande av ett nytt läkemedel behövs ytterligare uppföljning av behandlade patienter för att få kunskap om hur bra effekten verkligen är i den vardagliga användningen.

Sammantaget menar Peter Andersen att det är hoppfulla och spännande tider inom ALS-området och ser paralleller till den utveckling som skedde inom multipel skleros, MS, i början av 2000-talet.

– Åren 2002-2008 exploderade MS-behandlingen. Det kom flera nya läkemedel och man lärde sig hur man ska kombinera dem för att få bästa effekt. Det kommer att hända för ALS också, även om det försvåras av att det finns fler olika typer av ALS än av MS, säger han.

Framstående ALS-forskning i Sverige

Svenska forskare har varit delaktiga i flera av de framsteg som har skett på ALS-området, och att vår ALS-forskning håller hög klass märks också i hur svenska forskare tas emot internationellt, konstaterar Peter Andersen.

– Svenska forskare bjuds in att föreläsa på bästa tid på de stora internationella konferenserna och i år är Sverige för andra gången värd för det största europeiska vetenskapliga mötet för ALS – ENCALS – där forskare från hela Europa träffas för att presentera sina projekt, säger Peter Andersen.

ENCALS-konferensen hålls i år på Karolinska Institutet i Solna, i mitten av juni.

Forskningen inom ALS sker också i nära samverkan med internationella kollegor, berättar Peter Andersen. Inte minst inom den kliniska forskningen är samarbete viktigt för att få ihop tillräckligt stora patientmaterial att studera. Här deltar Sverige till exempel i initiativet TRICALS, där universitetssjukhus och forskningscenter i 16 länder samarbetar med patientorganisationer och finansiärer kring målet att hitta en botande behandling för ALS. I TRICALS styrelse finns Caroline Ingre, forskare vid Karolinska Institutet och neurolog vid Karolinska Universitetssjukhuset.

För tio år sedan började också ett stort internationellt samarbetsprojekt kallat Project MinE, som ska analysera hela arvsmassan hos minst 15 000 personer med ALS. Målet är att studera och jämföra genetiska förändringar för att kunna hitta nya ledtrådar till vad som kan orsaka eller skydda mot ALS.

– Hittills har prov från mer än 460 svenska patienter inkluderats i projektet och bidragit till många viktiga resultat. Vi vill gärna få in prov och data från fler svenska patienter, säger Peter Andersen.

Utvecklingen inom andra forskningsfält hjälper också till att driva ALS-forskningen framåt. Till exempel har teknikerna för att sekvensbestämma DNA förbättrats dramatiskt. Tack vare en ny stamcellsteknik går det att få mogna celler från en patient att backa till stamcellstadiet och sedan utvecklas till den celltyp man vill studera, och med den så kallade gensaxen CRISPR/Cas9 har det blivit mycket lättare att studera effekten av olika mutationer.

Ett sätt att hjälpa vännen med ALS

Men forskning tar tid och kostar att genomföra. Det behövs pengar till såväl utrustning som till personal som kan arbeta med forskningen – till exempel samla in prover och utför analyser. Stiftelser som Ulla-Carin Lindquists Stiftelse för ALS-forskning är viktiga eftersom pengarna till ALS-forskning från annat håll inte räcker, konstaterar Peter Andersen. Att privatpersoner kan ge gåvor till forskning kan också vara betydelsefullt för den som ger, tror han.

– Bidragen från privatpersoner har en viktig ekonomisk betydelse för att vi ska kunna genomföra vår forskning. Men det är också ett sätt att hjälpa till för dem som kanske inte kan ge blodprover för att driva forskningen framåt. Ett sätt för arbetskollegor och vänner att göra något för sin vän med ALS, säger Peter Andersen.