”Min drivkraft är att hitta något som kan hjälpa ALS-patienter”

Hej Eva! Berätta om din forskning.

Jag heter Eva Hedlund och är professor i neurokemi vid Institutionen för Biokemi och Biofysik vid Stockholms universitet. Jag leder en forskargrupp som arbetar med att identifiera nya molekylära behandlingsmål vid ALS, som kan användas för att ge klinisk nytta för patienter.

Vid ALS förloras de motoriska nervcellerna (motorneuroner) som styr all vår skelettmuskulatur, vilket leder till muskelförtvining. Dock är inte alla motorneuroner lika känsliga för de patologiska processerna vid ALS, till exempel är de okulomotoriska motorneuronen som styr vår ögonmuskulatur motståndskraftiga. Min forskargrupp fokuserar på att förstå de molekylära mekanismerna bakom motorneuroners olika motståndskraft vid ALS. Vi vill använda denna kunskap för att göra känsliga motorneuroner mer tåliga mot sjukdomen, genom att via genterapi ge dem egenskaper som de saknar.

För att kunna studera motorneuroner på djupet har min forskargrupp utvecklat tekniker som möjliggör studier av ALS på encellsnivå i vävnadssnitt. Det vi studerar här är alla mRNA-molekyler i cellen. mRNA står för messenger ribonukleinsyra och är budbärarmolekylerna i cellen som visar vilka gener i vårt DNA som är aktiva. Därmed kan vi undersöka cellernas identitet, hur de mår och hur de kommunicerar med sina grannar. Vi analyserar tusentals individuella motorneuroners svar på sjukdomen i en ALS-patients vävnad och jämför med kontrollvävnad genom avancerad bioinformatisk dataanalys. Med våra tekniker har vi identifierat flera faktorer som är unika för motståndskraftiga motorneuroner och som vi tror delvis förklarar varför de motstår sjukdomsprocessen. När vi sedan har infört dessa i känsliga celler har vi kunnat visa att de är nervskyddande, och i vissa fall förlängdes livslängden hos ALS-möss vid genterapiförsök genom att känsliga motorneuroner bevarades.

Förutom vävnadsprover använder vi också stamceller, så kallade inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs), i vår forskning. Från dessa kan vi genom cellodling skapa mänskliga motorneuroner och musklerna som de kontaktar, och sedan djupstudera hur de svarar på mutationer som orsakar ALS. Vi kan här titta på cellerna långt innan de blir sjuka och i mycket tidiga sjukdomsstadier, och identifiera de processer som börjar bryta ner cellerna.

Motorneuroner skickar ut långa utskott (axoner) som kontaktar muskler i hela vår kropp, ibland på avstånd som överstiger en meter. Det är kontakten (synapsen) mellan motorneuroner och muskel, och även motorneuronets axoner, som förstörs tidigt i sjukdomsförloppet, i en process som vi inte riktigt förstår. Därför har vi genom cellodling byggt upp modeller av den mänskliga synapsen och utvecklat en teknik som gör att vi kan studera innehållet i synapser och motoraxoner, och se hur de påverkas av sjukdomen. Här har vi kunnat se att ALS-orsakande muterat SOD1 gav upphov till stora förändringar som skulle kunna ha en negativ påverkan på axonets möjlighet att bibehålla kontakten med muskeln. Vi fortsätter nu att studera hur olika mutationer och sporadiskt uppkommen sjukdom påverkar olika motoraxoner och deras kontakt med muskeln.

Varför vill du forska på just ALS? Vad motiverar dig?

Jag bestämde mig för att börja forska på denna fruktansvärda sjukdom för nästan 20 år sedan, när jag som relativt nydisputerad forskare jobbade på UCLA (University of California i Los Angeles). Jag höll då på att undersöka de genetiska faktorer som behövs för att motorneuroner (de nervceller som dör vid ALS) ska kunna bildas, hitta sin plats i ryggmärgen och skicka ut sina axoner till rätt muskel, och bilda en funktionell kontakt (synaps) med denna.

Jag blev fascinerad av dessa fantastiska neuroner som styr alla våra muskler, ibland på över en meters avstånd från deras cellkropps  plats i nervsystemet. Jag kände instinktivt att jag ville förstå vad som händer vid ALS när cellerna förlorar kontakten med musklerna och börjar förtvina, med förhoppningen att vi en dag upptäcker något som kan hjälpa patienter. Min stora motivation och drivkraft kommer sedan lång tid från att jag vill kunna göra något för en patientgrupp som inte har tillgång till bra mediciner eller botemedel. Varje dag tänker jag att vi måste göra vårt yttersta för alla de som drabbats av sjukdomen och se till att en ALS-diagnos inte innebär en dödsdom. De patienter som jag haft äran att träffa genom min forskning har alla gjort ett enormt intryck på mig, och jag bär dem med mig i mitt hjärta – de ger mig kraft att fortsätta mitt arbete.

Hur är forskningsläget? Görs det framsteg?

Under de 20 år som jag har arbetat inom ALS-fältet har det gjorts enorma framsteg. Man har bland annat identifierat ett stort antal nya genmutationer som kan orsaka sjukdomen,  t.ex. i generna C9ORF72, FUS och TARDBP. Mekanistiska studier på dessa nyidentifierade sjukdomsgener har avslöjat hur sjukdomen angriper olika mekanismer i våra celler, vilket har gjort att vi börjar få ett bättre grepp om sjukdomen och hur den skulle kunna behandlas. Antisense oligo (ASO)-terapier mot kända genmutationer är i kliniska prövningar och genterapistudier, där man vill slå ner genuttryck vid kända ALS-mutationer. Man testar även gener som tros kunna vara sjukdomsmodifierande vid sporadiskt uppkommen sjukdom, såsom ATAXIN-2.

Därtill har utvecklingen inom andra forskningsfält hjälpt till att driva ALS-forskningen framåt enormt. Här är tre exempel:

1. Den banbrytande omprogrammeringstekniken, där så kallade inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) kan genereras från patienters hudceller genom en liten biopsi, något som belönades med Nobelpriset i Medicin och Fysiologi 2012. Eftersom iPSCs är stamceller kan de bilda alla celler i kroppen, och genom cellodling kan vi nu studera t.ex. motorneuroner och muskel med samma genetiska uppsättning som patienten, utanför kroppen. Detta innebär att vi kan identifiera tidiga sjukdomsprocesser, något som inte varit möjligt innan.
2. Upptäckten av gensaxen CRISPR/Cas9, som belönades med Nobelpriset i Kemi 2020, och möjliggör införandet av genmutationer som orsakar ALS i cellodling och även korrigera dem. Vi kan sedan studera hur olika mutationer påverkar cellerna i realtid och vad som händer när mutationen tas bort, samt jämföra med sporadiskt uppkommen sjukdom, för att finna gemensamma nämnare.
3. Olika sekvenseringstekniker som gör det möjligt att studera ALS på djupet i enskilda celler och vävnader, och verkligen förstå vad som sker mekanistiskt när man drabbas av sjukdomen, och därmed hitta angreppspunkter för att utveckla terapier.

Jag känner mig hoppfull att all den fantastiska forskning som pågår runt om i världen kommer att leda till en ljusare framtid för ALS-patienter inom en överskådlig framtid.

Varför behövs det forskning och varför är forskningsfinansiering så viktigt?

För att vi ska kunna förstå sjukdomsprocesser och orsaker, och därmed hitta angreppspunkter för nya terapier, behöver vi mer kunskap. Forskningen är absolut nödvändig för att driva på denna kunskapsinhämtning. Utan finansiering går det inte att bedriva forskning då vi är helt beroende av anslag för att kunna betala för experiment, löner och våra labb. Stiftelser, såsom Ulla-Carin Lindquists Stiftelse för ALS-forskning, är oerhört viktiga för att just ALS-forskning av högsta klass kan bedrivas, då vi inte får tillräckligt med medel för detta från annat håll. Den forskning som mitt labb bedriver hade inte varit möjlig utan just ett sådant stöd.