Vad har hänt på ALS-forskningsfronten sedan Ice Bucket Challenge?

”Ice Bucket Challenge-kampanjen sommaren 2014 var ett enormt lyft för ALS. Sjukdomen fick mer uppmärksamhet än någonsin förut och mycket pengar donerades till forskning. Bara i USA donerades ca 130 miljoner USD till forskning om ALS! Det har aldrig bedrivits så mycket forskning om ALS som under det senaste året. Drygt tre vetenskapliga artiklar publiceras dagligen vilket är ett enormt lyft.

Via Ulla-Carin Lindquists stiftelse för ALS-forskning, Hjärnfonden och Neuroförbundet fick ALS forskargruppen vid Umeå universitet 5,5 miljoner kronor direkt till molekylärbiologisk och genetisk forskning om varför de som insjuknar i ALS har fått sjukdomen. Detta extra pengatillskott kom vid helt rätt tidpunkt! Under 2013 och 2014 hade vi nämligen utfört ett stort analysprojekt för att identifiera fler sjukdomsanlag som predisponerar till ALS. Genetiska analyser är mycket kostsamma och av bland annat ekonomiska skäl har vi varit tvungna att låta dessa analyser utföras på ett laboratorium i München i Tyskland.

Vid analyser av 23 000 ärftliga anlag hos 252 ALS-patienter från norden, Tyskland, Schweiz och Portugal fick vi bevis för att det finns ytterligare fyra anlag som gör att en person som är bärare av ett av dessa anlag har en betydande risk att drabbas av ALS.

Första anlaget hittade vi snabbt och enkelt: CHCHD10 heter det. En ärftlig förändring i detta anlag ger en nästan 100 %-ig risk för att drabbas av en ALS-sjukdom som börjar i benen och utvecklar sig mycket sakta över många, många år. Av de analyserade 252 patienter var det bara tre som hade en sådan förändring i CHCHD10 varav ingen bärare var svensk patient.

Analysen i laboratoriet gav även en mycket tydlig signal för existensen av ett sjukdomsanlag som särskilt förekom bland prover från svenska och danska patienter. Detta anlag visade sig mycket svårare att identifiera på molekylnivå.

Efter mycket noggrann jämförelse mellan resultaten av prov från de 252 ALS-patienter och resultatet av prov från patienternas friska anhöriga och drygt 5 000 kontrollpersoner, kom vi fram till att en särskild typ av ärftlig förändring i anlaget TBK1 medför en mycket betydande risk för att drabbas av ALS. Fyra procent av de 252 ALS-patienterna i studien bar på en så kallad LoF (Loss-Of-Function, d.v.s. förlorat normal funktion) mutation i TBK1-genen. Helt avgörande för upptäckten av LoF i TBK1 som orsak till ALS var att två svenska ALS-släkter kunde knytas till två danska ALS-släkter. Uppgifter från kyrkoböcker och andra handlingar från släkterna visade att de på långt håll var i släkt med varandra. DNA-analys av personer i alla fyra släkter bekräftade till 100 % att familjerna parvis var i släkt med varandra. Bland de 252 ALS-patienterna hittade vi 11 olika LoF-mutationer hos patienterna, och flera av mutationer var alltså de samma hos danska och svenska patienter, medan det fanns andra mutationer i tyska, franska eller portugisiska familjer.

Det finns mycket kunskap om TBK1 och cancer men det var verkligen en ”big surprise” att TBK1-anlaget var inblandat i ALS.

Ungefär hälften av alla patienter med en ärftlig form av ALS, har mutationer i någon av de tidigare 31 kända generna. Genom upptäckten av att mutation i TBK1-genen kan medföra ALS läggs ytterligare en bit till ALS-pusslet.

Flertalet tidigare beskrivna ALS-gener (t ex de två vanligaste SOD1 och C9orf72) antas medföra nervskada genom så kallad GoF (”Gain of Function” = den muterade proteinmolekyl som har fått en ny funktion som skadar nervceller). Denna distinktion är ytterst väsentlig för utvecklingen av nya mediciner: LoF-mutationer kan behandlas med enkel ersättningsterapi. GoF-mutationer kräver mer radikal behandling för att kunna bli effektiv då den nya funktionen först måste identifieras och sedan måste vi hitta ett sätt att blockera nya funktionen.

Parallellt med arbetet kring TBK1 har vi senaste året kommit mycket långt i förståelsen för hur ärftliga förändringar i SOD1-genen – som vi hittar hos 6 % av alla ALS patienter i Sverige – kan resultera i nervskada och hur SOD1s skadande effekt eventuellt kan blockeras. Flera nya mediciner inriktad exakt mot SOD1-GoF är under utveckling och de första två ska testas redan nästa år.

Hur C9orf72-sjukdomsanlaget skadar nervsystemet är fortfarande helt ovisst vilket är synd då vi hittar ett sådant anlag hos 12 % av alla svenska patienter med ALS. Att vi nu har hittat ett ALS-sjukdomsanlag TBK1 och samtidig upptäcker hur denna skada eventuellt kan behandlas är ett stort genombrott. Det är ingen överdrift att från augusti 2014 till mars 2015 jobbade vi dag och natt med TBK1-resultaten.

Normalt kodar TBK1-genen för ett protein som är inblandat i att ta bort gammalt protein och skräp från cellerna och om genen inte fungerar så leder det till att klumpar av felveckat SOD1- och TDP-43-protein ansamlas i cellerna, vilket man kan se inne i ryggmärgens celler hos avlidna med ALS.

TBK1 proteinet samverkar med två andra proteiner p62 och OPTN och städar ut stora mängder skräp från cellen, så kallad ”autofagi”. TBK1 är ”arbetsledaren” som organiserar städarbetet inne i celler och ger instruktioner till två andra ämnen, p62 och OPTN, om hur grovstädarbetet ska utföras och när. Förändringar i p62 och OPTN har tidigare visats att kunna förorsaka ALS men förändringar i dessa ämnen är mycket ovanliga och har ännu inte hittats hos svenska patienter.

Av stor klinisk betydelse är även upptäckten att TBK1-mutationer inte bara predisponerar till ALS med även till andra sjukdomar i nervsystemet. Vi har tidigare visat att mutationer i andra ALS-gener predisponerar till fronto-temporal demens (FTD). I de aktuella TBK1-familjerna hittade vi flera personer med FTD, encefalopati UNS och neuropsykiatriska diagnoser, sjukdomar som tidigare inte har förknippats med ALS. Detta har stor betydelse för genetisk rådgivning av patienter och anhöriga.

Ett annat viktigt fynd vi gjort är att mutationen förstör alla delar i TBK1-proteinets funktion, vilket går att jämföra med sämre städning i alla rum i ett hus. Det ger en hypotetisk möjlighet att genom att tillsätta proteinet så kan städningsfunktionen i cellerna återupprättas och därigenom kunna påverka sjukdomsförloppet.

Peter M Andersen

Peter Andersen är en av världens främsta forskare om ALS och blev i mars 2015 utsedd till en av de första så kallade ”Wallenberg Clinical Scholars”, som får ett stort 5-årigt personligt forskningsanslag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse för världsledande klinisk forskning.